Por primera vez en el mundo aprueban una terapia con células reprogramadas para el Parkinson 

Un panel de expertos acaba de otorgar aprobación condicional a una terapia regenerativa basada en células pluripotentes inducidas (IPS, según sus siglas en inglés) contra el Parkinson. Casi dos décadas después de que Shinya Yamanaka descubriera cómo reprogramar células adultas y hacer que su reloj biológico retroceda hasta hacerlas indiferenciadas introduciéndoles solo cuatro genes, la decisión, tomada por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón, y anunciada el 19 de este mes, representa un hito en la medicina regenerativa. Según The Japan Times, los especialistas se basaron en estudios clínicos en pequeña escala que confirmaron la seguridad del producto y permitieron inferir su eficacia. El status de condicional implica que los fabricantes deben realizar ensayos clínicos poscomercialización para verificar si los tratamientos funcionan. Si la eficacia no queda plenamente demostrada, el ministerio retirará la aprobación dentro de siete años.

El producto, denominado Amchepry, del laboratorio Sumitomo Pharma, consiste en células cerebrales en etapa temprana capaces de transformarse en neuronas productoras de dopamina y diseñadas para ser trasplantadas en el cerebro de pacientes con este trastorno que, según las estimaciones, padece el 1% de los mayores de 60 y hasta el 4% de los mayores de 80. El tratamiento busca reemplazar las células dopaminérgicas perdidas. 

El ensayo clínico original comenzó en 2018 en el Hospital Universitario de Kyoto e involucró a siete pacientes de entre 50 y 69 años. A cada uno le implantaron 5 o 10 millones de células en ambos lados del cerebro. Cuatro de seis pacientes (uno no pudo participar porque tuvo Covid) mostraron mejoras en la función motora. 

De acuerdo con un comunicado de la Universidad de Kyoto, los pacientes fueron monitoreados durante dos años y no se encontraron efectos adversos graves. El 17 de abril de 2025, el profesor Jun Takahashi y colaboradores publicaron los resultados en la revista Nature. No hubo proliferación celular anormal y algunos pacientes mostraron mejoras. Al ser consultado sobre la trascendencia de este avance, el propio Yamanaka enfatizó la importancia de mantener el rigor y subrayó que “lo esencial es continuar confirmando la seguridad y efectividad [de estas células] en muchos más casos para establecer estos tratamientos como el standard médico para la enfermedad”. El científico destacó que hay que mantener la cautela y continuar avanzando paso a paso, de acuerdo con el mismo comunicado.

“En todos los ensayos de fase I [para probar seguridad] se estudian pocos pacientes –explica Fernando Pitossi, pionero en el estudio de estas entidades desde que fueron descubiertas, investigador superior del Conicet y jefe del Laboratorio de Terapias Regenerativas de la Fundación Instituto Leloir–. Pero tanto en Japón como en los Estados Unidos existen vías abreviadas (llamadas fast-track) para medicina regenerativa que concentran todas las ventajas reportadas para enfermedades huérfanas. Eso permite, por ejemplo, pasar de fase 1 a fase 3 sin hacer fase 2. En Japón es más rápido todavía: la aprobación parcial antes de completar las tres fases permite que la empresa cobre por el tratamiento mientras sigue estudiando el medicamento en un número mayor de pacientes. Esa es la noticia importante: que un panel de expertos recomendó al Ministerio de Salud de ese país otorgar esta aprobación condicional.”

El tratamiento consistió en recolectar células sanguíneas de voluntarios, reprogramarlas para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas (iPS) y, posteriormente, inducirlas a convertirse en células progenitoras de las neuronas dopaminérgicas. Posteriormente, neurocirujanos las insertaron en el cerebro de personas con enfermedad de Parkinson. Se hace a través de una pequeña incisión en ambos lados del cráneo para insertarlas en el putamen mediante cirugía cerebral estereotáxica [técnica neuroquirúrgica mínimamente invasiva que utiliza un sistema de coordenadas tridimensionales para localizar y acceder con precisión milimétrica a estructuras profundas del cerebro]. El equipo de cirujanos configura imágenes de resonancia magnética y tomografía computarizada del cerebro del paciente para guiar la "neuronavegación". Bajo anestesia general, se inmoviliza la cabeza en un marco estereotáxico y el cirujano le introduce una jeringa precargada con entre cinco y diez millones de células reprogramadas. 

Autopsias realizadas en personas que habían recibido trasplantes fetales mostraron que para mejorar los síntomas se necesita la supervivencia de entre 43.000 y 138.000 neuronas dopaminérgicas. Dado que hay unas 250.000 proyectándose hacia un putamen, el objetivo de la terapia celular es injertar suficientes células como para que sobrevivan aproximadamente 100.000, es decir, cerca de la mitad de ese número original. 

“Uno está poniendo neuronas nuevas que tienen que conectarse –detalla el científico–. Si no lo hacen, se mueren. En estudios anteriores, el porcentaje de las que perduraron va del 0,5% al 10%, como mucho. Como ese número es tan variable, presenta un problema: puede ser que en algunos pacientes alcance y en otros, no. Entonces, hay que usar una dosis suficientemente alta para que, en el peor caso (con el 0,5%), igual se obtengan beneficios clínicos. Y por otro lado, está el peligro teórico de sobredosis, algo que hoy todavía no se conoce”. 

Una vez dentro del putamen, el entorno local del cerebro les proporciona las señales moleculares necesarias para completar su diferenciación. El proceso de integración y maduración funcional ocurre a lo largo de meses a años tras el trasplante. En el ensayo de Kioto, las células sobrevivieron, produjeron dopamina y no formaron tumores durante por lo menos 24 meses.      

La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo cuyos signos principales incluyen temblor, rigidez muscular y lentitud en los movimientos. En las etapas iniciales, los síntomas pueden controlarse mediante la toma de L-DOPA, un precursor de la dopamina que permite a las neuronas producirla y aliviar los síntomas. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa y se pierden más neuronas dopaminérgicas, el medicamento pierde efectividad. Es por esto que el interés en la terapia celular como vía para reemplazar esas neuronas perdidas es enorme.

Los investigadores llevan décadas explorando la idea de reemplazar estas células. En Europa se realizaron estudios utilizando tejido cerebral fetal para extraer neuronas y trasplantarlas en pacientes. Aunque sobrevivieron durante muchos años y mostraron resultados prometedores, el uso de tejido fetal planteaba problemas éticos, dificultades para obtener células en cantidad suficiente de manera sostenida, y efectos secundarios como la discinesia [movimientos involuntarios]. 

El proceso de fabricación de células iPS es una obra maestra de la ingeniería biológica. Tarda varias semanas y ocurre en instalaciones de manufactura farmacéutica de máximo nivel. Primero, se obtienen células del donante (en Japón fueron sanguíneas), se las “reprograma” introduciéndoles los cuatro genes de Yamanaka para que reviertan su reloj biológico y vuelvan a un estado pluripotencial, y al cabo de dos o tres semanas aparecen colonias con las características de células madre embrionarias. En la producción clínica (no en la investigación básica) se establece un banco celular maestro para el proyecto. Las iPS se preservan en viales congelados. Para tratar a un paciente, se descongela uno, se diferencian las células en progenitoras dopaminérgicas y se trasplantan.

Pitossi es cauteloso pero optimista. "¿Es una buena noticia? Sí, excelente –dice–, porque podrían haber encontrado algo que lo hiciera imposible". Y agrega: “Las perspectivas son esperanzadoras. Ya hay más de 1.200 pacientes tratados con productos celulares derivados de células pluripotentes y no hubo en ningún caso efectos adversos graves, como tumores. Eso sí es un gran logro tecnológico. La receta para lograrlo no es nada fácil y exige un rigor extremo. Hace falta gente que no solamente tenga seriedad en el trabajo, sino que sepa ‘ver’ las células. Que se dé cuenta cuándo están listas para el siguiente paso. Esa expertise, por suerte, la tenemos en el país. Lo que hace falta es un marco de producción a nivel clínico: trasladar el conocimiento a un producto celular que tiene otro control de calidad”.

Células "made in Argentina" y accesibles 

Pitossi ya logró desarrollar neuronas dopaminérgicas en el laboratorio y ahora está refinando ese método con un protocolo como el utilizado en los ensayos clínicos. Además, junto con sus colaboradores están creando una compañía llamada CoreCell. “La idea es desarrollar este producto celular para su uso clínico”, explica. El emprendimiento está en trámite ante la Inspección General de Justicia y se están formalizando acuerdos con las instituciones necesarias para producir estas células en el país. "Trazamos un plan de trabajo a cinco años –cuenta–. No es fácil, pero tenemos la ventaja de que ya nos equivocamos un montón, entonces sabemos cómo NO equivocarnos. Estos productos van a necesitar producción local, son muy pocos los que se van a poder importar”.

La estrategia no solo pone el acento en la soberanía, sino que también apunta a bajar costos mediante el uso de células madre “hipoinmunes”, editadas genéticamente para "esconderse" del sistema inmunológico del receptor, utilizando técnicas como CRISPR para eliminar moléculas de histocompatibilidad (HLA) y así evitar el rechazo sin necesidad de inmunosupresores. “Esto nos permitirá generar células universales, válidas para muchos pacientes sin necesidad de ajustes individuales. Es lo que en el campo se conoce como ‘células off the shelf [directamente de la góndola]: productos disponibles como un medicamento convencional, sin necesidad de elaborarlos personalizadamente”.

Está todo en marcha y tienen una inversión inicial, pero se necesitan más aportes. 

En este momento hay 12 estudios clínicos que ensayan cómo utilizar células reprogramadas para reemplazar neuronas dopaminérgicas en países como los Estados Unidos, Japón, Suecia y Gran Bretaña, China y Australia. Si tienen éxito en mayor número de pacientes, sería uno de los avances médicos más significativos de las últimas décadas. Por otro lado, hay alrededor de 120 ensayos clínicos con productos derivados de células madre pluripotentes para diferentes indicaciones. Los más optimistas anticipan que estamos entrando en una nueva era de la neurología regenerativa.