Las demencias suelen presentarse con un comienzo insidioso y un desarrollo lento. Esto tiene aspectos positivos y negativos. Por un lado, permite la intervención precoz, pero más allá de que no hay tantas intervenciones efectivas, para eso se necesita establecer un diagnóstico certero, al que muchas veces es difícil arribar. Hasta ahora, esto se hace predominantemente con evaluaciones neuropsicológicas, que pueden no ser concluyentes. Pero investigadores latinoamericanos del consorcio ReDLat acaban de publicar en Nature Aging un trabajo que muestra que la combinación de un test que registra biomarcadores en sangre asociados con estas patologías, evaluación cognitiva e imágenes cerebrales puede mejorar su detección de forma significativa y reconociendo las particularidades de una región históricamente subrepresentada en la investigación de estos trastornos, como la nuestra.
“Encontramos que al usar neuroimágenes junto con evaluaciones cognitivas con aprendizaje automático, y detección de estos biomarcadores en plasma (conocidos como AT(N)), mejora bastante la precisión del diagnóstico. Es interesante, porque la resonancia magnética hoy es accesible y los tests neuropsicológicos están bastante estandarizados. Entonces, combinando análisis de sangre (la parte más biológica) con neuropsicología e imágenes se logra algo bastante decente: un índice de aciertos de un 89% para enfermedad de Alzheimer y de 95% para la demencia frontotemporal. Es una mejora, si se compara con lo que ofrece el uso exclusivo de AT(N), 83% y 88%, respectivamente”, explica Agustín Ibañez, director científico del Latin American Brain Health Institute (BrainLat), Universidad Adolfo Ibáñez, de Santiago, Chile, fundador y codirector de ReDLat, e investigador principal del estudio.
La demencia se está convirtiendo en una de las principales causas de discapacidad en América latina, con una prevalencia del 8.5% entre las personas mayores de 60 años, una de las más altas del mundo. Las proyecciones indican que esta cifra alcanzará el 19.3% para 2050, lo que representará aproximadamente 12 millones de casos en la región. Sin embargo, su detección enfrenta múltiples obstáculos. "Se basa en evaluación clínica, pruebas neuropsicológicas y evidencia de atrofia mediante neuroimagen estructural –explica Ibañez–, pero la escasez de especialistas capacitados, el acceso limitado a la atención médica y la disponibilidad restringida de tecnologías avanzadas como la neuroimagen, conduce a altas tasas de subdiagnóstico o diagnóstico erróneo. Además, las presentaciones clínicas superpuestas en etapa temprana complican aún más el diagnóstico diferencial preciso”, agrega.
Los biomarcadores en sangre para el Alzheimer y la demencia frontotemporal representan algunos de los avances más prometedores para este fin. Se están validando para su uso clínico en Estados Unidos y Europa, donde fueron extensamente estudiados. Sin embargo, su aplicación en poblaciones diversas y subrepresentadas, como las de América Latina, permanecen inexploradas. Para una clasificación biológica más precisa, se adoptó el marco AT(N), que incluye la detección de las proteínas amiloide (A) y tau (T), y neurodegeneración (N). Las pautas de 2024 de la Alzheimer's Association definen el Alzheimer como un proceso biológico e incorporan estos biomarcadores en sangre para su evaluación clínica.
Alois Alzheimer, el primero que deescribió la demencia
“El tema de los marcadores en sangre en esta época de las medicaciones que modifican la enfermedad es probablemente el más candente en este momento en el manejo de los pacientes con demencia, pero sobre todo en aquellos con riesgo de tenerla o con un trastorno cognitivo leve –explica Gustavo Sevlever, director de Docencia e Investigador y del Laboratorio de Investigación Aplicada en Neurociencias (LIAN) de Fleni, además de editor en jefe de la edición en español de The Lancet Neurology, que no participó en la investigación–. Las sustancias vinculadas con una enfermedad detectables en fluidos se conocen en medicina desde hace mucho tiempo, en los últimos años aplicadas a las enfermedades neurológicas; nosotros estuvimos involucrados en la primera etapa con los marcadores en el líquido cefalorraquídeo (básicamente el ‘amiloide’, que paradójicamente disminuye con la enfermedad de Alzheimer porque se deposita en el cerebro, la proteína tau y también los ‘neurofilamentos de cadena liviana’ [proteínas estructurales esenciales en los axones neuronales que actúan como biomarcador sensible de daño neuroaxonal cuando se liberan al líquido cefalorraquídeo y la sangre]. Por los avances tecnológicos, estos marcadores se pueden detectar en la sangre y se convierten en un método de screening mucho más atractivo. Probablemente la fuerza diagnóstica más importante esté en la combinación de la cuantificación del deterioro cognitivo por pruebas neuropsicológicas más la demostración de alguno de estos marcadores plasmáticos. Su equivalente en imágenes es el estudio de PET [tomografía por emisión de positrones, una técnica de imagen molecular no invasiva que utiliza trazadores radiactivos para evaluar el metabolismo, el flujo sanguíneo y la función de los tejidos cerebrales] con un marcador para amiloide o para tau como los que hacemos en nuestro centro de imágenes moleculares en Fleni Escobar”.
Entre los especialistas, más allá de su practicidad, los tests de sangre para estas patologías dieron lugar a encendidas controversias: "Yo siempre fui bastante escéptico, porque las poblaciones latinoamericanas son más heterogéneas [que las del norte del Ecuador] –dice Ibañez–. Cuando uno mira los cerebros, los estudios postmortem, el riesgo genético y los sociales acumulados a lo largo del ciclo vital, hay muchos factores asociados con el Alzheimer que no necesariamente van a estar en estos tres marcadores plasmáticos. De hecho, junto con un grupo amplio, el International Working Group, publicamos una crítica a la AT(N) en la que decimos que no es suficiente, porque hay muchos sujetos que van a tener patología de AT(N) y tal vez nunca desarrollen demencia".
Efectivamente, un problema no menor radica en la representatividad de los estudios que se toman en cuenta para dilucidar niveles de riesgo: "El 90% están hechos en los países nórdicos, donde hay otra genética, otros factores ambientales, otra alimentación, otra dieta, otra educación y niveles de reserva cognitiva muy diferentes –destaca el científico–. Para nosotros era muy importante analizar todo eso".
La heterogeneidad genética, socioeconómica y ambiental que caracteriza a las poblaciones latinoamericanas, rara vez representada en estudios de biomarcadores, crea una brecha crítica en la investigación global de demencia y limita la generalización equitativa de las herramientas diagnósticas. Por ejemplo, este mismo consorcio demostró recientemente que el mayor riesgo socioeconómico promueve un envejecimiento cerebral acelerado en América Latina en comparación con otras regiones. También encontraron efectos acumulativos del exposoma [la acumulación a lo largo de la vida de exposiciones biológicas, sociales y ambientales] en el envejecimiento y la demencia, y vieron el impacto de las desigualdades socioeconómicas y estructurales en la salud.
Para abordar estas diferencias y mejorar la precisión diagnóstica, decidieron evaluar biomarcadores ATN en una cohorte latinoamericana multicéntrica, examinando sus asociaciones con la cognición y correlatos neurales e integrando tests neurocognitivos. Financiado por los Institutos de Salud de los Estados Unidos, el trabajo fue realizado por los 14 centros de seis países latinoamericanos que integran el consorcio ReDLat. Incluyó pacientes con Alzheimer, con demencia frontotemporal e individuos cognitivamente normales (los controles) reclutados en Chile, Argentina, Brasil, Colombia, Perú y México. En total, participaron 605 personas.
"La idea de esta iniciativa es caracterizar de una manera fina, continua y multimodal todas las demencias en Latinoamérica, teniendo en cuenta los determinantes sociales, el exposoma, dónde estamos, cómo vivimos –cuenta Claudia Durán-Aniotz, bióloga, codirectora del Instituto BrainLat y coautora de la investigación–. Por fortuna, tuvimos acceso a ADN y plasma de todos los participantes”.
“La idea de usar biomarcadores para diagnosticar estas dolencias explotó hace unos diez años –agrega Durán-Aniotz–. Antes había mucha incertidumbre y todo lo que se utilizaba era invasivo (análisis del líquido cefalorraquídeo) o costoso". Las proteínas beta amiloide y tau son moléculas que tienen la propiedad de acumularse en el cerebro y provocar la muerte de neuronas. Esta acumulación puede comenzar décadas antes de que se produzca el declive cognitivo. Sin embargo, por razones que aún se desconocen, no basta su detección para confirmar un diagnóstico, ya que puede ocurrir que se encuentren presentes y no se correlacionen con trastornos conductuales o de memoria. “Cuando uno se fija en el grupo de control puede encontrar sujetos con valores altos de ATN y, por el contrario, puede encontrar valores bajos en voluntarios con demencia. En el nivel individual, hay mucha variabilidad –destaca Ibañez–. Por eso, combinar ATN con medidas neuropsicológicas y de neuroimágenes, ayuda a mejorar la precisión a un 89% de acierto para Alzheimer y 95% para demencia frontotemporal. Todavía hay un margen de error de alrededor del 10%".
El trabajo también mostró que en la enfermedad de Alzheimer los biomarcadores plasmáticos se asociaron con déficits en cognición global, memoria y funciones ejecutivas vinculados con atrofia temporo-parietal y occipital. En la demencia frontotemporal, los biomarcadores se asociaron con declive ejecutivo y conductual, y reducción de la conectividad frontotemporal. Y que hay efectos diferenciales. “Los resultados no son los mismos en México, Chile, Argentina, Perú, Colombia y Brasil –destaca Ibañez–. La precisión varía bastante entre países ".
Las implicancias de estos hallazgos van más allá del ámbito puramente científico. Ibañez imagina una aplicación práctica en el nivel poblacional: "Si se hiciera un screening incluyendo una pruebita cognitiva súper rápida, que hoy incluso se puede hacer por celular, y una prueba de sangre, se podría establecer niveles de riesgo a un costo bajísimo e intervenir precozmente. Estamos a años luz de tener tratamientos en América latina, pero en algún momento los habrá y eso nos permitiría entonces identificar en etapas tempranas a las personas que se podrían beneficiar".
Un aspecto crucial del debate actual en este campo es cómo definir las etapas tempranas de la enfermedad para iniciar el tratamiento: "El marco de la Alzheimer’s Association dice que si la persona tiene los biomarcadores, ya tiene la enfermedad, por ende ya debiese empezar a tratarse. Mientras que el International Working Group dice que no: una persona solamente se va a considerar con Alzheimer si tiene los biomarcadores, pero además, deterioro cognitivo. Personalmente, pienso que la segunda opción es más realista. Creo que el tratamiento debiese ser para aquellos con resultados positivos para los biomarcadores, pero que tienen ya signos de neurodeterioro. Por ahora, hay algunos tratamientos, pero muy limitados. Sin embargo, ya empieza a haber evidencia de que si uno presenta un riesgo alto y hace cambios en su estilo de vida (alimentación, ejercicio, control cardiometabólico, vascular, de la depresión), es posible disminuir el riesgo de desarrollar la demencia".
Durán señala una limitación del estudio: "El trabajo nos permite entender cómo se comportan los niveles de estas proteínas en nuestra población, pero además entender que correlacionadas con la clínica y la neuroimagen, te pueden dar una evaluación mucho más precisa. Pero todavía no sabemos si hay un umbral entre niveles de estas proteínas que sean patológicos o no porque faltan estudios longitudinales".
Para Sevlever, “El trabajo de ReDLat muestra que esta combinación es útil para diferenciar la demencia frontotemporal de la enfermedad de Alzheimer, dos entidades bien definidas y con grandes diferencias clínicas. El desafío que hay por delante es el uso de estos marcadores en el contexto preclínico o con síntomas de patología muy inicial, para poder predecir una trayectoria y eventualmente una intervención terapéutica. Esta combinación de estudios neuropsicológicos y detección de biomarcadores quizás sea lo más preciso que tenemos en la actualidad, tanto para el manejo asistencial de los pacientes como para el reclutamiento en los ensayos clínicos de nuevas alternativas terapéuticas. Como siempre, es una foto de una película y hay que analizar el resto de los factores de riesgo. Hoy sabemos que existe un cerebro multipatológico del adulto mayor cuyas distintos trastornos (de trayectorias y patogenia diferentes, como la demencia vascular o el Alzheimer) convergen en el deterioro cognitivo. Por lo cual, estos marcadores deben ser evaluados también en las otras patologías cerebrales para ver qué es lo que discriminan, donde son comunes y donde son específicos”.
El artículo original puede consultarse en: Caviedes, A., Cabral-Miranda, F., Orellana, P., et al. (2026). "Blood-based AT(N) biomarkers for Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration in Latin America". Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-025-01061-3
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