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“Esto es un punto de inflexión en la ciencia latinoamericana –dice Adrián Mutto, investigador de la Escuela de Bio y Nanotecnologías de la Unsam, líder del equipo y cofundador de la startup CrofaBiotech, creada en 2022 junto con Adrián Abalovich, médico cirujano especialista en trasplantes y director del área de xenotrasplantes de la Sociedad Argentina de Trasplantes (SAT), y Mariela Balbo, especialista en negocios y finanzas de la Escuela de Economía y Negocios–. Nos pone al mismo nivel que países como Estados Unidos, China y Alemania en el campo del xenotrasplante”.
La empresa, incubada en el IIBio, trabaja desde hace años en desarrollar una plataforma biotecnológica basada en la edición génica para producir órganos porcinos compatibles con el cuerpo humano.
De la idea a la práctica
La idea de utilizar tejido biológico de otras especies para reparar daños en nuestro organismo se remonta a 1667, cuando el médico francés Jean-Baptiste Denis les realizó transfusiones de sangre de cordero a pacientes humanos. Pero los primeros xenotrasplantes de órganos, en sentido más estricto, ocurrieron a principios del siglo XX. En 1906, el médico francés Mathieu Jaboulay intentó trasplantar riñones de cerdo y de cabra a pacientes, sin éxito. En las décadas siguientes hubo varias tentativas (esencialmente con riñones de primates), todas fallidas a mediano plazo. El caso más resonante fue el de Baby Fae, en 1984, una recién nacida con un defecto cardíaco grave que recibió el corazón de un babuino en el Hospital Loma Linda de California y sobrevivió 21 días. Durante los años 90 se sumaron intentos, pero el rechazo hiperagudo seguía siendo un muro infranqueable: cuando un órgano de otra especie no modificado entra en contacto con sangre humana, el sistema inmune lo destruye en cinco minutos. Fue el desarrollo de la técnica de CRISPR-Cas9 lo que convirtió esta idea en una posibilidad médica concreta. Y el cerdo es el candidato ideal: sus órganos tienen un tamaño similar al humano, su genoma es relativamente fácil de editar y su crianza en escala industrial ya existe en numerosos países.
“Los seres humanos tenemos anticuerpos ya preformados (que no se generan en el momento) contra ciertos azúcares que están presentes en el endotelio porcino (la fina capa de células que reviste el interior de los vasos sanguíneos) –explica Abalovich–. Los genes que se le desactivan al cerdo codifican para tres azúcares que están en esa capa interna de las arterias y son los que generan el rechazo hiperagudo. Sacando los antígenos del endotelio, por más que haya anticuerpos preformados, no tienen dónde atacar”.
Los tres genes desactivados en la cerdita de CrofaBiotech son precisamente los responsables de producir esos azúcares antigénicos. Su eliminación mediante CRISPR-Cas9 fue realizada por el equipo del IIBio, validada por la Universidad de Ohio, y corroborada de forma independiente en los embriones generados. Una vez que nació la cerdita, “la identidad del animal fue confirmada mediante secuenciación completa del ADN a partir de muestras del cordón umbilical y de una pequeña biopsia de oreja, lo que permitió verificar que coincidía con la línea celular de origen”, explica Mutto.
Uniformidad genética
A diferencia de otros enfoques que utilizan técnicas de edición directa sobre embriones fecundados —con el riesgo de obtener animales “mosaico”, donde no todas las células portan la modificación—, CrofaBiotech optó por la clonación: tomaron una línea celular modificada y a partir de ella desarrollaron el embrión, que luego fue implantado en el útero de una hembra receptora. Este método garantiza que el 100% de las células del animal nacido porta los tres genes inactivados o knockouts.
Después de tres meses, tres semanas y tres días de gestación, la cerdita pesó aproximadamente un kilo al nacer —lo habitual para un animal clonado—, pero se espera que llegue a pesar lo mismo que sus congéneres concebidos por métodos convencionales, alrededor de 200kg. En las próximas semanas, se esperan cinco nuevos ejemplares, también clones con el mismo perfil genético. “Ahora estamos poniendo a punto la técnica –destaca Mutto–, pero en el futuro, para poder producir estos animales en mayor cantidad, no necesitaremos recurrir a clonación. Bastará con producir un macho y una hembra para hacer cruzamiento natural y esas camadas van a tener entre 10 y 15 lechones”.
Según adelanta Abalovich, más allá del nacimiento del animal, CrofaBiotech ya avanzó en ensayos preliminares de compatibilidad inmunológica. “Tomamos células endoteliales (las más relevantes para el rechazo) y las ‘desafiamos’ contra sueros humanos con anticuerpos –explica–. El resultado: las células del cerdo ‘triple knockout’ resultaron entre un 70 y un 80% menos visibles para el sistema inmune humano que las de uno convencional”.
“Funcionan muy bien, pero las vamos a mandar a terceros para que lo corroboren”, agrega Mutto.
El paso que sigue es hacer el knock-in: consiste en agregarle siete genes que tenemos los humanos y que el cerdo no posee, para hacerlo funcionalmente aún más compatible con el organismo del receptor. “Así, vamos a tener un cerdo igual al de los Estados Unidos, con diez modificaciones genéticas”, destaca Abalovich.
El nacimiento de esta primera cerdita es el comienzo de un camino que, según las estimaciones del equipo, llevará no menos de tres años. El próximo paso es presentar los resultados de los estudios preclínicos ante el Incucai, organismo rector de los trasplantes en el país, que ya acompaña el proyecto. El objetivo es certificar que los órganos de estos animales no desencadenan rechazo hiperagudo en modelos de laboratorio antes de avanzar hacia cualquier prueba en humanos.
Si esos resultados son satisfactorios, los primeros trasplantes experimentales se realizarían en pacientes con muerte cerebral, en hospitales públicos, bajo estricta supervisión médica. Esta modalidad, ya utilizada en los estudios más avanzados del mundo, permite evaluar directamente cómo responde el órgano en un organismo humano sin poner en riesgo a pacientes conscientes.
Uno de los aspectos más significativos del proyecto es su carácter regional. CrofaBiotech firmó un convenio con XenoBR, startup brasileña de xenotrasplantes ligada a la Universidad de São Paulo. Ambas se complementan: el equipo argentino tiene el know-how para generar y clonar animales con modificaciones genéticas complejas, mientras que Brasil cuenta con una instalación DPF (Designated Pathogen Free) financiada con seis millones de dólares donados por el gobierno de Lula para criar los animales en condiciones de esterilidad compatibles con el uso médico.
Trascendencia mundial
Para valorar las posibilidades que abre este avance, baste con mencionar que en la Argentina hay actualmente alrededor de 7.000 pacientes en lista de espera para un trasplante renal y más de 30.000 en diálisis. “Para eliminar esa lista de espera, uno necesitaría 3500 cerdos, y una granja porcina convencional produce entre 3.000 y 7.000 lechones por semana –subraya Mutto–. Y en el nivel mundial, solo el 7,14% de las personas en lista de espera para cualquier tipo de órgano llega a recibir su trasplante.
Un detalle no menor es el costo. Los estudios de xenotrasplante más avanzados del mundo, desarrollados por empresas como eGenesis en los Estados Unidos, implicaron un millón y tres millones de dólares por trasplante. El modelo local apunta a replicar los resultados desarrollando una cadena de producción y trasplante accesible para los sistemas de salud públicos de la región.
“La humanidad necesita urgente una fuente alternativa de órganos y queremos que esto llegue a las personas que lo necesitan”, dice Mutto.
Además del riñón, el programa apunta a desarrollar órganos porcinos para trasplante cardíaco, hepático y pancreático. Una farmacéutica estadounidense productora de inmunosupresores, componente central de cualquier protocolo de xenotrasplante, ya contactó al equipo para donar sus productos cuando comiencen los ensayos clínicos, una señal del reconocimiento internacional que el proyecto está recibiendo; a pesar de que se produce en un contexto de creciente presión sobre el sistema científico argentino.
CrofaBiotech opera con un modelo mixto: incubada en la UNSAM, trabaja con investigadores y laboratorios de la universidad, pero financia sus propias operaciones con capital privado —hasta ahora proveniente principalmente de la Asociación de Cooperativas Argentinas, que tiene vínculos con el Instituto de Trasplantes y Alta Complejidad (ITAC). A pesar de postular a múltiples convocatorias de financiamiento estatal, el equipo no logró acceder a fondos públicos para el desarrollo, en parte porque los criterios de evaluación de los concursos no se adaptan a proyectos de largo plazo y alto riesgo como este.
El equipo también trabaja en colaboración con la cátedra de producción porcina de la Facultad de Veterinaria de la UBA, con Marcelo Acerbo al frente. La validación genética fue realizada por la Universidad de Ohio.
Con cinco nuevos clones esperados para fines de junio, y un plan de producción de un macho reproductor en el horizonte inmediato, el camino hacia los ensayos clínicos comienza a tomar forma.
“Este es mi granito de arena de aporte a la educación pública, a la universidad, al país”, concluye Mutto.
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