La expectativa de vida en el mundo ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, haciendo del envejecimiento saludable uno de los mayores desafíos de este siglo. Se estima que aproximadamente medio millón de argentinos conviven con algún tipo de demencia y la enfermedad de Alzheimer es la forma más común.
Esta patología neurodegenerativa no solo afecta a quienes la padecen, sino que impacta emocional y económicamente en todo el núcleo familiar. Las opciones terapéuticas actuales son limitadas porque los pocos fármacos disponibles solo atenúan síntomas temporalmente, lo que hace urgente la búsqueda de nuevos tratamientos.
En este contexto de búsqueda de alternativas terapéuticas, una observación en bases de datos médicas internacionales llamó la atención de científicos argentinos. Pacientes diabéticos tratados con metformina mostraban una mejora cognitiva que no se explicaba simplemente por el control de su diabetes. Esta información impulsó una investigación que podría abrir nuevas líneas de trabajo sobre el tratamiento del Alzheimer.
El investigador del CONICET Carlos Pomilio y el equipo del Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento de la la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA decidieron profundizar en esta conexión. Su hipótesis era que la metformina, uno de los medicamentos más utilizados para tratar la diabetes tipo 2, podría tener efectos protectores específicos sobre el cerebro. Los resultados, publicados en la revista científica Life Sciences, como parte de la tesis doctoral del biólogo Nicolás González Pérez, incluyen el análisis de casos clínicos provenientes del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer de Estados Unidos.
De esta manera, el equipo decidió trasladar esta observación a modelos experimentales con ratones alimentados con una dieta rica en grasas, que reproduce algunas de las alteraciones propias de la diabetes. El objetivo era comprobar si la metformina actuaba directamente sobre el cerebro, más allá de su conocido efecto en el metabolismo.
Cuando probaron la droga directamente sobre neuronas aisladas en cultivos de laboratorio, los efectos eran contradictorios. Sin embargo, en el organismo completo, el efecto era consistentemente beneficioso. Esto sugirió que la metformina no actúa directamente sobre las neuronas, sino que mejora la función de otras células cerebrales que, a su vez, protegen la salud neuronal.
Este enfoque desafió las ideas preconcebidas de que en el cerebro solo hay neuronas: “En realidad, una neurona aislada difícilmente puede cumplir con todo el trabajo de funcionamiento cerebral. Entonces, pensamos que lo que se estaba mejorando son las funciones de otras células complementarias”, explica el investigador.
En este punto entran en juego las células de la glía. En condiciones normales, estas células actúan eliminando células muertas, proteínas dañadas y otros desechos que se acumulan naturalmente. Además, funcionan como sistema de defensa, detectando y respondiendo ante infecciones o lesiones. Sin embargo, en la diabetes o el Alzheimer, la microglía se «confunde» y se vuelve hiperactiva. En lugar de proteger, comienza a atacar indiscriminadamente, generando una inflamación crónica que termina dañando las neuronas sanas que debería cuidar.
Para observar estos cambios, los investigadores utilizaron una técnica llamada inmunofluorescencia, que funciona como un sistema de etiquetas moleculares. “Usamos anticuerpos que reconocen específicamente proteínas de la microglía, acoplados a moléculas fluorescentes. Así podés ver el efecto fluorescente donde está la proteína que estás yendo a pescar», explica Pomilio (foto apertura de la nota). Los experimentos mostraron que la metformina logra calmar esta reacción descontrolada, reduce la inflamación excesiva de la microglía y restaura su capacidad natural de limpieza, ayudándola a volver a su trabajo original.
El equipo realizó dobles marcaciones: una para identificar la microglía y otra para estudiar proteínas específicas involucradas en sus funciones de limpieza celular. Analizaron particularmente el hipocampo, una de las estructuras cerebrales más vulnerables al envejecimiento y al Alzheimer. “Tomamos fotos en microscopio y luego analizamos esas imágenes con herramientas de análisis cuantitativo”, detalla el investigador.
Futuro de la investigación
La brecha entre el laboratorio y la clínica es uno de los obstáculos en la investigación biomédica. Para el equipo, esto significó buscar colaboradores que pudieran aportar la perspectiva médica que ellos, como investigadores básicos, no podían proporcionar. Así, hicieron una alianza con FLENI (Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia) que surgió de la necesidad de conectar los mecanismos moleculares descubiertos en el laboratorio con la realidad de los pacientes con deterioro cognitivo.
El vínculo permitió que los científicos trabajaran con neurólogos y neuropsicólogos que aportan su experiencia directa con pacientes. Esta colaboración se intensificó durante la pandemia, cuando las restricciones impidieron continuar con los experimentos en animales y cultivos celulares. En ese contexto, el análisis de bases de datos clínicas se convirtió en la única vía posible para avanzar. Los médicos de este lugar asistieron a los científicos para interpretar los tests neuropsicológicos: qué miden exactamente, cuáles son más sensibles para evaluar deterioro cognitivo, y cómo analizar los resultados.
Una de las dificultades de estas investigaciones son las cantidades del fármaco utilizadas en los modelos, dado que muchos tratamientos funcionan en ratones pero fracasan cuando se prueban en humanos. Esto se debe mayormente a que las dosis necesarias resultan tóxicas en el organismo. En este sentido, el equipo trabaja actualmente con dosis ligeramente superiores a las que consumen los pacientes diabéticos, pero con un enfoque diferente, dado que no busca ser un tratamiento crónico de por vida, sino una posible estrategia terapéutica en etapas específicas de la enfermedad.
Para avanzar hacia aplicaciones concretas se requieren ensayos clínicos específicos para evaluar eficacia y empresas capaces de desarrollar y producir tratamientos a escala: “Somos investigadores básicos, que estamos a la espera de que ese conocimiento llegue a las personas que saben hacer este traslado”, cuenta Pomilio.
A diferencia de otros desarrollos farmacéuticos que pueden tomar décadas, la metformina podría seguir un camino más rápido hacia ensayos clínicos. Su perfil de seguridad ya está ampliamente probado, lo que permite enfocar los esfuerzos en evaluar su eficacia específica contra el deterioro cognitivo y el Alzheimer: “De lograrse la inversión y el interés de instituciones públicas y privadas, el camino hacia estudios clínicos no sería de décadas, sino de algunos pocos años”, afirma el investigador.
En el trabajo diario y las perspectivas a futuro, los recortes del Gobierno en la ciencia los afectan drásticamente. “Aunque sigue existiendo la Agencia (I+D+i), la mayoría de los subsidios están parados y son los fondos con los que funcionaban los laboratorios del país. Eso nos genera serios problemas a dos niveles. Por un lado, a nivel plata concreta para trabajar. Hoy en día estamos trabajando gracias a subsidios de la Universidad de Buenos Aires y a la colaboración de algunas fundaciones privadas que nos permiten sostenernos con lo básico. Pero también es un problema a nivel de la formación de recursos humanos, porque los fondos que antes daba la Agencia permitían tener becas por las cuales uno le podía garantizar a los becarios continuar trabajando en esta disciplina. En el momento en el que vos frenás esa rueda y expulsás a toda una generación, la obligás a ir al sector privado o la obligás a ir afuera del país”, se lamenta.
Con información de la Agencia TSS
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