Descubrieron una nueva molécula crucial para el desarrollo de la aterosclerosis

Los resultados de un estudio realizado durante más de una década en cientos de voluntarios del Banco Santander, de España, y publicados en la última edición de la revista Nature, tiene en vilo al mundo de la cardiología: investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares de España (CNIC) descubrieron una molécula que promueve la aterosclerosis, la acumulación de grasas y colesterol en las paredes de las arterias que constituye la principal causa de muerte en el mundo occidental. Pero tal vez lo más sorprendente es el origen de este compuesto, llamado propinato de imidazol (ImP): lo producen nuestras bacterias intestinales como producto de su metabolismo y en respuesta a los alimentos que ingerimos. 

“Los nuevos resultados muestran que algunas bacterias del intestino, en determinados estados, producen propionato de imidazol (…) Este compuesto entra en la sangre, interactúa con los glóbulos blancos inmaduros y desencadena una reacción inflamatoria en las arterias que promueve la acumulación de placas de grasa”, escribe Manuel Ansede en el diario El País. En el mismo artículo, el biólogo David Sancho, líder del trabajo, enfatiza: “induce aterosclerosis por sí solo. Hay una causalidad”.

La aterosclerosis es un proceso silencioso y progresivo que consiste en la inflamación y acumulación de grasa en la capa interna de las arterias de mediano y pequeño calibre. Esta acumulación forma placas que, con el tiempo, pueden obstruir el flujo sanguíneo y son la causa principal de infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Es un trastorno ubicuo que prácticamente todos sufrimos o sufriremos. “¿De qué nos morimos los seres humanos? De algo que está muy relacionado con esto, los eventos cardiovasculares: el infarto, el accidente cerebrovascular y la muerte súbita –explica el médico cardiólogo Esteban Larronde, residente en Chos Malal y miembro de la Sociedad Interamericana de Cardiología–. Esa es la primera causa de muerte y los cardiólogos lo que interpretamos hoy es que esa placa de aterosclerosis (como una bolita de pus que se forma en la pared de la arteria cuando pierde su capa protectora e ingresa el colesterol llamado ‘malo’ o LDL) promueve la inflamación en un lugar en el que no debería activarse. El ImP, que aparentemente producen ciertas bacterias que tenemos en el intestino, sería uno de los factores decisivos para el desarrollo de las placas que taponan nuestras arterias”.

De acuerdo con Larronde, en la actualidad la cardiología progreso muchísimo en el control del cuadro agudo. Se redujo la mortalidad por infarto desde un 40 o 50% a entre un 2 y un 8 por ciento. Entre otros recursos, gracias a los stents y las intervenciones mínimamente invasivas. “Hay una arteria tapada, van y te la abren, fantástico –ilustra–. Pero no somos tan buenos para prevenir el primer infarto y, cuando ese paciente sale de la unidad coronaria, tampoco somos tan efectivos para prevenir el segundo. En esto hemos avanzado, pero no tanto. Logramos reducir el colesterol con fármacos, bajamos la presión arterial, mejoramos la mortalidad, pero no del todo. Los pacientes siguen teniendo eventos. Lo llamamos ‘riesgo residual’. Este estudio sugiere que los eventos cardíacos no solo se producen por un exceso de colesterol en la sangre, ni por la hipertensión, sino que hay otros factores”.

Lo que reveló el trabajo en los empleados del Santander, realizado con tecnologías de avanzada, es que si se les administra ImP a ratones “sanos”, estos desarrollan la enfermedad, y que esta molécula estaba presente en altos niveles en uno de cada cinco voluntarios con aterosclerosis activa (el tipo en el que las placas de grasa tienen mayor tendencia a romperse). Pero, sobre todo, lo que sugiere muy contundentemente este estudio es que la aterosclerosis no es una enfermedad causada solo por las grasas: cuando se administraba ImP al modelo de ratón, la molécula promovía la formación de placas de ateromas con independencia de la cantidad de grasas que se le hiciera ingerir al animalito.

“Lo importante es que este trabajo tiene una ‘precuela’ –destaca Larronde–. En mayo, otro grupo [encabezado por Arash Haghikia, de la Universidad del Ruhr de Bochum, en Alemania] ya  adelantó el vínculo entre la molécula bacteriana y la aterosclerosis (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025;45:823–839. DOI: 10.1161/ATVBAHA.124.322346)”. “Lo que resulta especialmente llamativo es que el propionato de imidazol parece promover la aterosclerosis incluso cuando los niveles de colesterol son normales. Esto podría ayudar a explicar por qué algunas personas desarrollan enfermedades cardiacas a pesar de tener pocos o ningún factor de riesgo tradicional, como el colesterol alto o la hipertensión –subraya Haghikia, en la nota de El País–. El hecho de que dos grupos distintos hayan llegado a la misma conclusión refuerza la confianza en que se trata de un descubrimiento significativo y relevante”.

“El equipo español hizo algo más lindo –prosigue Larronde–: vio que ratones transgénicos que no tenían el receptor para esta sustancia no desarrollaban aterosclerosis. Y después desarrolló un fármaco que bloquea el receptor sobre el que actúa y los ratones no desarrollaron ateroclerosis a pesar de recibir una dieta alta en grasas. Y los que la desarrollaron lo hicieron independientemente del colesterol, que no se modificó, y de la presión y de todas las variables que nosotros teníamos como importantes. Finalmente, el grupo español fue a la base de datos del estudio, les dosó esta sustancia a 800 pacientes que no habían tenido infarto ni accidente cerebrovascular, y vio que los que tenían altos niveles de ImP tenían enfermedad en las coronarias. O sea, que de ratones lo pasaron a un estudio observacional retrospectivo en humanos”. 

No todos los días se produce un cambio de paradigma como el que plantea este hallazgo. Por lo pronto, los científicos ya patentaron el tratamiento experimental que previene el desarrollo de la enfermedad, que deberá ser sometido a los ensayos clínicos correspondientes.

“El trabajo es impresionante, pero más por la metodología que por el marco teórico que lo sustenta –afirma el cardiólogo Daniel Flichtentrei, ex director de Intramed durante 25 años–. Algunos de sus hallazgos soportan una idea que ya casi nadie discute y que es bastante lógica: estas enfermedades, como casi todas, son sistémicas e involucran diversos mecanismos, en especial los inmunológicos (inflamatorios) donde la interacción microbiota intestinal y huésped tiene un rol determinante. Lo llamativo no es que lo sean, sino que durante tanto tiempo hayamos creído otra cosa. Las enfermedades no transmisibles de alta prevalencia se superponen entre sí en muchos aspectos (enfermedades cardiovasculares, metabólicas, cáncer, inflamatorias), lo que sugiere que las fronteras que hemos construido entre ellas tal vez respondan más a nuestros criterios de taxonomía que a la realidad”.

Y más adelante agrega: “La búsqueda de biomarcadores tempranos es una especie de residuo del gran ‘sueño alquimista’ del medioevo. Es poco probable que se logre identificar alguna vez a uno de ellos que sea el único factor causal de estas enfermedades. De todos modos, lo que mencionan acerca del ImP es francamente notable y muy atractivo para el futuro si se sostiene en otros trabajos que lo repliquen. Acá hay dos cohortes humanas (además de ratones) muy interesantes que me parecen alentadoras aunque hay mucho por delante todavía. Conclusión personal: no existe la piedra filosofal en estas enfermedades que resultan de la compleja y a menudo silenciada interacción entre las personas y el mundo en que nos ha tocado vivir. Los procesos que esto promueve en el organismo están vinculados con nuestras vulnerabilidades genéticas, pero ‘encendidos’ por nuestras circunstancias existenciales. Y eso no se resolverá jamás con una molécula, sino con otras formas de abordar el problema que incluyen estudios tan deslumbrantes como éste, pero que no se agotan en ello. Es conveniente que la fascinación por estas maravillas científicas no nos distraiga o nos impida ver el bosque detrás del árbol”.

Todavía no se sabe cuáles son las cepas específicas de bacterias con capacidad para producir la molécula, pero se vio que los niveles en sangre de ImP son más bajos en las personas con una dieta rica en verduras, frutas, cereales integrales, pescado, té y lácteos bajos en grasa.

Esta es una historia en desarrollo y habrá que ver cómo sigue. “Esto nos deja dos grandes promesas –dice Larronde–. Una es que nos va a servir para detectar aterosclerosis en forma precoz. Y la otra, aunque no creo que los fármacos nos modifiquen lo que nos crean las condiciones de vida, pero estaría la posibilidad de bloquear algo para que la aterosclerosis no se desarrolle, o que si se desarrolla pueda hacerse menos peligrosa. Se abren nuevos caminos. ¿Qué es lo que tenemos que hacer en prevención? Tenemos que cuidar muy bien las bacterias de nuestro intestino… siempre que podamos. El problema es que las personas comen lo que pueden. Hoy, solo unos pocos privilegiados pueden comer lo aconsejado. Nadie se quiere enfermar, pero cada uno se alimenta como puede en su contexto. Tenemos que volver a comer naturaleza, carne, verdura, huevos, fruta. Hay que volver a la tierra, salir del supermercado”.

Concluye Larronde: “Los seres humanos vivimos con aterosclerosis, pero lo que nos mata es la trombosis (cuando se forma un coágulo dentro de esa arteria). [Ambos cuadros] están muy relacionados, pero no siempre se dan juntos. Las grasas, sobre todo las saturadas, son marcadores de que hay activación de la inflamación, pero no es sencillo. ¿Cuándo recibimos más grasa saturada los seres humanos? Ni bien nacemos, de nuestra madre. La leche materna es alta en grasas saturadas que son proinflamatorias. Activan la inflamación porque es un momento en que no nos puede invadir ningún patógeno. El problema es cuando estamos todo el tiempo comiendo porquerías, porque no permitimos que se regenere la capa que recubre las arterias. Y si eso no se regenera, estamos en problemas, porque el estímulo inflamatorio pasa a ser de intermitente a crónico, y allí sobreviene la aterosclerosis y la trombosis (la activación de la cascada de la coagulación dentro de nuestras arterias) y nos infartamos. Y son las condiciones de vida las que van a determinarlo. Ser pobre es lo peor que hay para las arterias y eso en nuestras guías no está. Todas estas moléculas lo que las moviliza son cosas externas a nuestro cuerpo”.