Investigadores argentinos desarrollaron una vacuna innovadora contra la tos convulsa

La tos convulsa (también conocida como “tos ferina” o “coqueluche”, causada por la bacteria Bordetella pertussis) es una enfermedad caracterizada por accesos violentos y prolongados de tos que pueden dificultar la respiración. Según datos de la OMS, tiene una morbimortalidad significativa, especialmente en menores de un año, y ocupa el quinto lugar en las causas de muerte por enfermedad inmunoprevenible en menores de cinco años. 

La primera vacuna para controlarla (llamada “celular” porque utilizaba la bacteria entera inactivada) se desarrolló en la segunda década del Siglo XX, y en los años cuarenta se produjo otra, combinada (para difteria-tétanos-Pertussis, o DPT). A partir de ese momento, cambió mucho la epidemiología de la enfermedad, ya que los casos se redujeron notablemente y pareció que el problema sanitario estaba resuelto. 

La vacuna de célula entera era efectiva, pero con el tiempo empezaron a aparecer algunas reacciones adversas. Entonces, se desarrolló una nueva vacuna, que se llamó “de segunda generación”, que en vez de utilizar la bacteria entera muerta por calor, la reemplaza con partes seleccionadas [vacuna “acelular”]. De esa manera, se restituyó la confianza de la población y más o menos mantuvo controlada la enfermedad. Pero, incluso con inmunizaciones, en los años 90 empezó a resurgir. Eso hizo que la comunidad de vacunólogos y sanitaristas se pusieran a analizar porqué.

“Se vio que la recurrencia era algo generalizado, sobre todo en los más chicos, y con cuadros graves en los que no se inmunizaban. Esto llevó a plantear que se necesitaba otra vacuna –explica la investigadora del Conicet Daniela Hozbor, doctora en Ciencias Bioquímicas, directora del Laboratorio Vacunas Salud (VacSal) del Instituto de Biotecnología y Biología Molecular de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP), que es de referencia en coqueluche en el país–. Desde esa época, algunos grupos nos pusimos a tratar de hacer algo superador. La vara estaba muy alta, porque ya teníamos vacunas que se estaban usando y que andaban bien, pero necesitan ser mejoradas”. 

Para diseñar esta vacuna “de tercera generación”, Hozbor y su equipo desarrollaron distintas estrategias utilizando técnicas de alto rendimiento: vacunología reversa, proteómica comparativa [análisis de qué proteínas cambian cuando un sistema biológico se somete a diferentes condiciones]… “Logramos algo que era un poco mejor, pero no definitivamente superador hasta que dimos con las ‘vesículas de membrana externa’ (OMV), unas nanopartículas que producen naturalmente estas bacterias y que generan una fuerte respuesta inmune en el receptor, que en el momento en que las propusimos no se conocían tan bien, porque recién se estaban describiendo –cuenta Hozbor–. Una de las que se caracterizó fue la de Neisseria meningitidis (que puede causar meningitis y otras enfermedades graves). Es la primera inmunización en la que se usó una vesícula de membrana externa. Así que decidimos evaluar esta idea para Pertussis, porque cumplía con muchas de las características que las otras tecnologías nos habían enseñado [que eran deseables]. Las que no nos habían funcionado mostraban que el caminono era por identificar un inmunógeno particular que, agregado las formulaciones actuales, las mejoraran, sino que tenía que ser algo multicomponente, multiepitópico [epitopo es la parte específica de un antígeno que reconoce el sistema inmunitario]. Entonces, vimos que Pertussis producía vesículas de membrana externa que pudimos identificar y caracterizar en el modelo animal de ratón y eran una ‘bomba inmunogénica’. La poníamos por cualquier lado y funcionaba perfecto”. 

Las investigaciones sobre este nuevo prototipo de vacuna, por ahora en etapas preclínicas, se publicaron en Frontiers in Immunology.

Los científicos caracterizaron la respuesta inmunológica a las OMV, también de otras especies, estudiaron los mecanismos por los que actúan, vieron si la respuesta celular que inducen es importante… Y lo fundamental: armaron una plataforma de obtención y caracterización in vitro de OMV que les permitió conocerlas a fondo y evaluar también su capacidad como adyuvante [sustancia que se añade a la formulación de vacunas con el fin de aumentar o modular la respuesta inmunitaria] para agregarla a otro inmunógeno. ¡Y también funciona!  

El trabajo de Hozbor en este tema lleva años. Durante la pandemia, presintiendo que el calendario de vacunación se iba a complicar, pensó en que sería conveniente formular una vacuna combinada de OMV con “la proteína S de SARS-CoV-2 que les compartió la viróloga de la Fundación Instituto Leloir, Andrea Gamarnik, y funcionaba bárbaro –cuenta la científica–. Eso nos dio pie para empezar a estudiarla como adyuvante y los resultados fueron excelentes, incluso con un antígeno heterogéneo, como puede ser la proteína de un virus”. 

Una de las falencias que tienen las vacunas actuales contra Pertussis es que no protegen contra la transmisión de la enfermedad, porque la bacteria sigue colonizando las vías aéreas superiores. La idea de Hozbor y colegas era tratar de encontrar alguna formulación capaz de reducir aunque sea un poco ese proceso. “Probamos la OMV aplicándola por la vía mucosa intranasal y encontramos que es capaz de reducir la colonización de la bacteria también en vías superiores, que es donde se instala. Con eso también reduciría la transmisión”, subraya. 

“Estos son datos muy interesantes y promisorios –comenta Pablo Bonvehí,  jefe de Infectología de Cemic y miembro de la comisión directiva de la Sociedad Argentina de Vacunología y Epidemiología (SAVE)–. Uno de los aspectos más salientes es la posibilidad de administración por vía intranasal que, en general, facilita su adherencia y mejora coberturas. Lo otro es que, si el proceso de investigación avanza hacia las fases de estudio en humanos y estos hallazgos se confirman, permite tener una vacuna monovalente o combinada para tos convulsa. En todos los casos, habrá que obtener datos de respuesta inmune y eficacia en distintos grupos de edad y por supuesto evaluar seguridad. En nuestro país y en la mayoría, las vacunas contra Pertussis se combinan con otros antígenos, difteria, tétanos, hepatitis B, haemophilus, lo cual facilita la cobertura vacunal y el número de inyecciones, habrá que evaluar si se puede combinar esta nueva formulación. Si en las fases de investigación clínica se confirman estos datos, permitirá también tener una vacuna que puede ser utilizada como refuerzo o en caso de brote dada su facilidad de administración”.

Aída Sterin Prync, docente y consultora en biotecnología, coincide: “Me parece un importante avance sobre todo, como ellos dicen, para cubrir el aspecto de la colonización intranasal y el contagio a través de transmisores sanos. Se trata de una estrategia prometedora, pero hay que pasar de la mesada a la producción masiva, la estandarización y los posibles problemas de toxicidad y reproducibilidad de los lotes”.

Por la parálisis y la falta de ejecución del financiamiento que está atravesando la ciencia local, los científicos iniciaron una colaboración con el Instituto Butantan, de Brasil, para hacer el escalado industrial de las OMV. “Eso podría ayudarnos a  encontrar financiadores o ellos mismos podrían usar las OMV como vacuna, ya que son productores de la inmunización contra la tos convulsa para su país –explica Hozbor–. El camino que hizo Juliana Cassataro [líder del proyecto que logró desarrollar la vacuna argentina contra el Covid, Arvac] fue una alegría enorme, porque se estaba allanando un camino para lo que siempre quisimos hacer, pero nunca se entendió desde las instituciones que era necesario  un apoyo político institucional para lograr hacer la fase clínica. Pero, bueno, después todo eso se apagó”.

En la actualidad, hay dos tipos de vacuna aprobados por la OMS. Una es a células enteras inactivadas por calor [llamada “celular”], y la de segunda generación, que se usa en paralelo, y está constituida por proteínas seleccionadas de la bacteria. 

La que tiene la bacteria entera inactivada da una respuesta inmune robusta, pero se observó que puede generar reacciones adversas después de tres o cuatro dosis, entonces se usa en población pediátrica, hasta los siete años. La de componentes es más segura. Se puede usar en cualquier momento del desarrollo, incluso en las embarazadas, pero no es tan inmunogénica. 

El esquema recomendado en nuestro calendario nacional es administrar por lo menos tres dosis durante la infancia y al menos un refuerzo. “Como cae la inmunidad y después aparecen las cepas que son un poco más resistentes, el número de dosis aumentó –destaca Hozbor–. En la Argentina damos tres dosis (serie primaria), a los dos, cuatro y seis meses. Después, se administra un refuerzo entre los 15 y 18 meses, luego un refuerzo al ingreso escolar (cinco años), luego otro a los 11 años y otro durante la gestación. Eso muestra que se necesita una mejor vacuna, para que no haya que administrar varias dosis para sostener la inmunidad”.

Cuando empezaron a desarrollarla en la UNLP, la tecnología de vesículas de membrana externa era novedosa. Hoy no lo es tanto porque se sabe que todas las bacterias llamadas ‘gram negativas’ las producen. Pero hasta ahora, solo hay una en uso, la de la meningitis.