Estudio argentino revela cómo afectan las mitocondrias en el Alzheimer

Las mitocondrias, conocidas como la central energética de las células, son responsables de producir la energía que las neuronas necesitan para funcionar correctamente. En los últimos años, se ha vinculado la alteración de estas estructuras en el cerebro con la Enfermedad de Alzheimer (EA), aunque los detalles moleculares detrás de estas disfunciones seguían siendo un misterio.

Un grupo de científicos argentinos del CONICET y de la Fundación Instituto Leloir (FIL) aportó ahora pistas fundamentales para entender mejor esta enfermedad neurodegenerativa que afecta a más de 55 millones de personas en el mundo. Su trabajo, desarrollado en un modelo preclínico de Alzheimer, describió por primera vez con detalle cómo se modifican los supercomplejos mitocondriales, grandes estructuras formadas por complejos proteicos que son esenciales para la respiración celular.

Según explicaron los investigadores, estos supercomplejos minimizan la producción de moléculas oxidantes dañinas, que son características en cerebros con Alzheimer. La acumulación de proteínas beta-amiloide, marca registrada de la enfermedad, alteraría estos supercomplejos y, en consecuencia, provocaría una disfunción mitocondrial que afectaría la producción de energía en las neuronas.

Gisela Novack, becaria doctoral del CONICET y primera autora del estudio, señaló que “nuestro trabajo revela que la acumulación de las proteínas tóxicas beta-amiloide, características del Alzheimer, alterarían componentes esenciales de los Supercomplejos, contribuyendo a la disfunción mitocondrial y por lo tanto al déficit bioenergético cerebral”.

El análisis se centró en particular en el Complejo I mitocondrial (CI), una pieza clave en todos los supercomplejos. En ratas transgénicas envejecidas diseñadas para acumular beta-amiloide, los científicos observaron que estos supercomplejos no se ensamblan correctamente. Además, detectaron deficiencias en las proteínas que componen el Complejo I, lo que afectaría la generación de energía y aumentaría el daño oxidativo en las neuronas.

Laura Morelli, directora del estudio y experta del CONICET, explicó que en el hipocampo, región cerebral vinculada a la memoria, la actividad del Complejo I disminuyó tanto libre como asociado a los supercomplejos en las ratas con amiloidosis cerebral en comparación con los controles. Este hallazgo es el primero que describe con tanto detalle la estructura y función de estos supercomplejos en un modelo animal con características similares a las del Alzheimer.

Los resultados del estudio

Los resultados del estudio no solo aportan un nuevo mecanismo para entender la disfunción energética en el Alzheimer, sino que también abren la puerta a futuras investigaciones para manipular estos defectos a nivel molecular y desarrollar posibles tratamientos.

Morelli resaltó que estos descubrimientos coinciden con estudios previos en células humanas donde el péptido amiloide β sintético interfiere con la importación de proteínas en las mitocondrias. Además, investigaciones en cerebros humanos post mortem con Alzheimer evidenciaron deficiencias en subunidades proteicas de los complejos I y IV, y atrapamiento de una subunidad del Complejo I entre fibras de amiloide acumuladas.

Como parte del doctorado de Novack, se estableció una colaboración con la Universidad de Ciencias Aplicadas del Noroeste de Suiza para estudiar estas alteraciones en neuronas humanas con mutaciones causantes de Alzheimer, gracias al apoyo del Rotary Internacional. Este trabajo fue reconocido en 2022 con el premio Young Latin American Scholarship Award por la Sociedad Estadounidense de Neuroquímica.

Eduardo Castaño, líder del Laboratorio de Envejecimiento Cerebral y Neurodegeneración en la FIL, destacó que este trabajo es uno de los primeros en describir alteraciones relevantes en el ensamblaje de supercomplejos mitocondriales en un modelo preclínico de amiloidosis cerebral, y que podría ayudar a entender el daño oxidativo excesivo durante la neurodegeneración del Alzheimer.

“Aunque la complejidad de la enfermedad no permite aún determinar mecanismos causales precisos, este enfoque experimental podría acercarnos a detectar defectos tempranos que sean susceptibles de manipulación terapéutica”, concluyó Castaño.

El estudio contó además con la participación de Pablo Galeano, Lorenzo Campanelli, Karen Campuzano y Cecilia Rotondaro del IIBBA-FIL; Lucas Defelipe y María García-Alai del Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Hamburgo, Alemania; y Claudio Cuello y Sonia Do Carmo de la Universidad McGill en Canadá.